Na zijn eerdere liefdesverklaringen aan New York, Barcelona en Parijs brengt Woody Allen nu een ode aan Rome. Wederom gaat het om een luchtige komedie vol zomerse plaatjes en natuurlijk zijn de komische relatieperikelen die zo kenmerkend zijn voor Woody Allen-films weer aanwezig. De filmmaker speelt zelf mee als een operaregisseur die naar Rome reist om zijn toekomstige schoonzoon te ontmoeten. Diens vader blijkt een groot operatalent te zijn, waarover hij zich wil ontfermen.

Penélope Cruz won eerder al een Oscar voor haar rol in Allen’s 'Vicky Cristina Barcelona' en is ditmaal te zien als de verleidelijke prostituee Anna. Zij belandt door een misverstand op de hotelkamer van een Italiaanse man, die naar Rome is gekomen om zijn echtgenote voor te stellen aan zijn deftige familie. Anna ziet hem echter voor een klant aan, en als zijn familie hen samen aantreft probeert deze man zich uit de situatie te redden door te doen alsof deze wellustige dame zijn vrouw is. Maar of dat nou zo’n goed idee is?

In een andere verhaallijn draait het om de beroemde Amerikaanse architect John (Alec Baldwin) die op vakantie is in de stad waar hij vroeger gewoond heeft. Daar ontmoet hij zijn jonge landgenoot Jack (Jesse Eisenberg), die in Rome studeert samen met zijn vriendin Sally. De architect herkent zichzelf in de enthousiaste student en de mannen sluiten vriendschap. Als Sally’s vrijgevochten vriendin Monica (Ellen Page) overkomt uit Amerika ziet John hoe diep Jack onder de indruk is van de vriendin van zijn vriendin. John ziet dat Jack op het punt staat een grote vergissing te begaan en probeert hem hiervoor te behoeden.